來自清華大學(xué)、劍橋生物醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中揭示出了人類γ-分泌酶（γ-secretase）的三維結(jié)構(gòu)，該研究對于深入了解γ-分泌酶的功能機制，開發(fā)出預(yù)防及治療阿爾茨海默氏癥及某些類型的癌癥的新型γ-分泌酶抑制劑具有重要的意義。相關(guān)論文“Three-dimensional structure of human γ-secretase”發(fā)表在6月29日的《自然》（Nature）雜志上。生物通 www.ebiotrade.com
清華大學(xué)的施一公（Yigong Shi）教授和劍橋生物醫(yī)學(xué)院的Sjors H. W. Scheres是這篇論文的共同通訊作者。施一公研究組主要致力于運用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的手段研究腫瘤發(fā)生和細胞凋亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究、重大疾病相關(guān)膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的研究、胞內(nèi)生物大分子機器的結(jié)構(gòu)與功能研究。回國后這5年里，施一公在Nature等國際頂級期刊上發(fā)表了多篇論文，同時他也搭建起了以清華大學(xué)為中心的人才引入橋梁。去年當(dāng)選為中科院院士（延伸閱讀：施一公院士Cell Res解析關(guān)鍵蛋白結(jié)構(gòu)）。
阿爾茨海默氏癥是嚴(yán)重威脅老年人晚年生活的三大疾病之一，雖然目前對于其病因尚不十分清楚。但醫(yī)學(xué)界一種普遍接受的觀點認為Aβ肽和它們的寡聚物在阿爾茨海默氏癥的病理學(xué)上起著重要的成因作用。具有很強自聚性的Aβ是由淀粉樣前體蛋白（APP）水解產(chǎn)生的β片層結(jié)構(gòu)的多肽。APP是廣泛存在于全身組織細胞膜上的I型跨膜糖蛋白，主要有3種分泌酶，即α、β和γ分泌酶參與了APP的兩種代謝途徑。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制γ-分泌酶，可減少β淀粉樣前體蛋白的裂解來降低Aβ的生成，有效地預(yù)防和治療老年癡呆癥。生物通 www.ebiotrade.com
而在控制細胞發(fā)育命運的分子通路中，Notch信號通路是其中一個關(guān)鍵的代表。該通路的異常與幾種類型的癌癥發(fā)生密切相關(guān)。Notch在人類腫瘤中的作用日益受到高度的重視，由于人類腫瘤中存在Notch基因的活性突變和擴增，表明了Notch信號通路有可能是潛在的治療靶點。研究發(fā)現(xiàn)γ-分泌酶抑制劑可阻止Notch分子的致癌（胞內(nèi)）結(jié)構(gòu)域形成，抑制Notch活性，表明γ-分泌酶抑制劑有潛力成為一類新型的癌癥靶向性治療藥物。
γ-分泌酶是一種膜嵌入式天冬氨酰蛋白酶，由早老素-1（PS1）, PEN-2, APH-1和 nicastrin組成，其廣泛存在于體內(nèi)的組織細胞中。盡管人們在γ-分泌酶的功能方面取得了一些突破性的進展，然而由于表達及純化完整的γ-分泌酶一直是一個極大的挑戰(zhàn)，目前其結(jié)構(gòu)研究則進展緩慢。對于γ-分泌酶發(fā)揮功能的分子機制仍知之甚少。生物通 www.ebiotrade.com
在這篇新文章中，研究人員報告稱通過低溫電子顯微鏡單粒子分析，揭示出了分辨率為4.5埃的完整人類γ-分泌酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)。這一γ-分泌酶復(fù)合物包含一個馬蹄形的跨膜區(qū)，和來自nicastrin的一個大胞外域(ECD)。馬蹄形的跨膜區(qū)中包含有19個跨膜束（TMs），ECD則直接定位在TM馬蹄形成的中空空間（hollow space）之上。有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)nicastrin ECD在結(jié)構(gòu)上與谷氨酸羧肽酶PSMA相似。這一結(jié)構(gòu)為了解γ-分泌酶的功能機制奠定了重要的基礎(chǔ)。
作者簡介：生物通 www.ebiotrade.com
施一公 博士
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教授，博導(dǎo)，長江講座教授，國家杰出青年基金獲得者
1985-1989 　清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系，學(xué)士生物通 www.ebiotrade.com
1990-1995 　美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，分子生物物理學(xué)博士
1995 　 美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，博士后生物通 www.ebiotrade.com
1996-1997 美國史隆凱特林癌癥研究中心結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室，博士后
1998-2001　 美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系，助理教授生物通 www.ebiotrade.com
2001-2003　 美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系，（終身）副教授
2003-2008　 美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系，（終身）教授生物通 www.ebiotrade.com
2007-2008　 美國普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系，Warner-Lambert/Parke-Davis教授
2008-至今 清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，教授、博導(dǎo)生物通 www.ebiotrade.com
主要科研領(lǐng)域與方向：
主要運用結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物化學(xué)的手段研究腫瘤發(fā)生和細胞調(diào)亡的分子機制，集中于腫瘤抑制因子和細胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)和功能研究與重大疾病相關(guān)膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的研究